После того, как ученые-фармацевты идентифицируют ведущее соединение, но перед клиническими испытаниями они должны принять решение о окончательной рецептуре активного фармацевтического ингредиента (API). Это требует определения лучшей твердой формы для API и его потенциальных вспомогательных веществ, чтобы составленный продукт был готов для использования пациентами. Эта предварительная стадия разработки длится около 2 лет и направлена на оценку всех твердотельных свойств API, таких как кристаллическая структура, растворимость, морфология и т. Д. Стадия предварительной разработки также позволяет ученым предвидеть и идентифицировать любое потенциальное производство. проблемы, исправление которых может оказаться дорогостоящим, если будет выявлено позже в процессе (см., например, дело Abbott с ритонавиром).
Крупные фармацевтические компании все больше осознают, что подход « прежде всего in silico » имеет огромное значение на всех этапах разработки. Вычислительное исследование потенциальных лекарств позволяет ученым определять физические свойства до экспериментальных испытаний, которые могут ускорить разработку лекарств, снизить затраты и сэкономить лабораторные ресурсы. Этот переход к виртуальному тестированию приводит к меньшему количеству производственных проблем и общему сокращению времени вывода продукта на рынок.
BIOVIA Dassault Systèmes предлагает множество исследовательских инструментов, которые ученые-фармацевты могут использовать для проведения такой in silico оценки риска и экспериментальной подготовки. С помощью современных инструментов визуализации BIOVIA вы можете легко импортировать кристаллографические данные и манипулировать ими до вычисления физических свойств, таких как стабильность и растворимость. В частности, вы можете прогнозировать кристаллические структуры на основе химического представления API и его порошковой дифракционной картины (XRPD), используя передовые методы на основе Ритвельда. Ученые постоянно оценивают растворимость лекарств в воде, потому что низкая растворимость в воде может привести к плохой биодоступности. Различный в силиконеМетоды, предлагаемые BIOVIA, доступны разработчикам рецептур для этого использования, начиная от разработанных собственными силами QSPR и заканчивая инструментами на основе COSMO-RS , которые требуют больших вычислительных ресурсов. Вы также можете использовать инструменты моделирования для определения свойств, влияющих на срок годности, таких как химическая или физическая стабильность лекарства. Например, вы можете предсказать температуру стеклования или пути или механизмы разложения.
Современные исследования BIOVIA Science фокусирует на использовании ряда методов молекулярного моделирования для прогнозирования влияния растворителей на (кристаллические формы) Кристалл роста и морфологии. Сегодня мы используем много различных уровней теории для изучения фармацевтических ингредиентов и рецептур, от классической механики, решающей уравнения движения Ньютона, до применения квантово-механических инструментов, направленных на решение уравнений Шредингера для изучаемой системы, и термодинамики раствора COSMO-RS.
Компьютерное моделирование все чаще используется для предсказания морфологии кристаллов. Управление формой кристаллов – одна из основных целей дизайна и инженерии кристаллов. Многие физические свойства, которые имеют отношение к фармацевтической разработке, такие как растворимость, таблетирование, прессуемость и скорость растворения, зависят от морфологии кристалла. Игольчатые кристаллы нежелательны, поскольку они хрупкие и не обладают прочностью на сдвиг, чтобы выдерживать процесс таблетирования. Понимание химических свойств граней кристаллов дает возможность контролировать процесс роста и производить кристаллы с более изометрической морфологией.
Конечно, внутренняя химическая структура не является единственным определяющим фактором роста и морфологии кристаллов , которая также зависит от внешних факторов, таких как растворители (чистые или смесь), перенасыщение и примеси. Влияние растворителей может быть значительным, особенно если растворитель по-разному взаимодействует с каждой поверхностью кристалла. Поэтому выбор растворителя для кристаллизации данного вещества очень важен.
Мы можем использовать несколько методов вычислительного моделирования при анализе кристаллической системы API. Рост кристаллов и морфология
Инструмент Materials Studio Morphology позволяет прогнозировать в вакууме кристаллическую структуру с минимальной энергией и идентифицировать ключевые поверхности кристаллов API. Алгоритмы Монте-Карло с силовым полем COMPASS III компании BIOVIA могут впоследствии оценить адсорбционную энергию связи одиночной молекулы растворителя, примеси или добавки на поверхности кристалла, и, в свою очередь, мы можем предсказать ее потенциальное влияние на рост кристаллов.
Анализ динамической эволюции модели кристалла с использованием молекулярной динамики дает представление о молекулярных взаимодействиях системы. Мы можем выполнить моделирование слоя растворителя на морфологически важных гранях, чтобы оценить энергию взаимодействия кристалла с растворителем. Хотя вычислительно более затратный алгоритм, модифицированный алгоритм энергии прикрепления (MAE) может улучшить предсказание морфологии и помочь в идентификации нежелательных игольчатых кристаллов.
Принятие подхода in silico на ранних этапах разработки лекарств более эффективно, чем традиционная культура подхода проб и ошибок, а также открывает широкие возможности для развития фармацевтического сектора. Промышленность может использовать методы моделирования, подобные упомянутым в этой статье, для быстрого первоначального скрининга лекарственных препаратов. Вычислительное моделирование намного быстрее, чем их экспериментальный эквивалент, и позволяет сэкономить ограниченные и ценные лекарственные ресурсы.
Наша цель – разработать инструмент, который облегчит выбор подходящих растворителей для кристаллизации, а также предоставит ученым-кристаллистам отправную точку для дальнейшей оптимизации процесса перенасыщения, температуры и уровней примесей. Фундаментальное понимание свойств материалов приводит к более быстрой и эффективной фармацевтической разработке. Чтобы узнать больше о подходах in silico к разработке лекарств, посетите веб-семинар Научного совета BIOVIA по запросу « Расширение фармацевтических разработок с помощью дизайна материалов In Silico » .